- 1. HISTAMINA
- SINTESIS
- REGULACIÓN
- FUNCIONES
• Alergia
• Papel como neurotransmisor
• Regulación cardiovascular
• Músculo liso extravascular
• Liberación de otros autacoides
• Fármacos, alimentos y sustancias portadoras de histamina.
2. MECANISMOS DE SENSIBILIDAD EN INTOLERANCIA ALIMENTARIA.
3. La enzima DAO, marcador de ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL.
4. EL PAPEL DE LA HISTAMINA EN ALERGIAS E INTOLERANCIAS
1. HISTAMINA
La histamina es una amina compuesta por un anillo imidazólico y un grupo etilamino como cadena lateral. Químicamente, la histamina es 2-(4-imidazol) etilamina y su fórmula es C5H9N3.
Es un producto de la decarboxilación del aminoácido histidina, una reacción catalizada por la enzima L-histidín descarboxilasa. Es una amina hidrofílica vasoactiva. Una vez formada la histamina es almacenada o rápidamente inactivada. La histamina es catabolizada por la histamina-N-metiltransferasa y la diamino-oxidasa, y posiblemente sea capturada por algún transportador. Algunas formas de intoxicación alimentaria, se deben a la conversión de histidina en histamina en la comida descompuesta o mal refrigerada, como le pescado. Ayuda a la respuesta inflamatoria del sistema inmune.
Síntesis
Las neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del núcleo tuberomamilar y el núcleo posterior del hipotálamo. En las células del núcleo tuberomamilar no se ha identificado un sistema de transporte específico para neuronas histaminérgicas. Una vez sintetizada, se introduce en vesículas y saldrá estimulada por el calcio.
Sin ser neuronas, los mastocitos y las células del endotelio vascular también sintetizan y almacenan histamina. La síntesis de histamina se produce a partir del aminoácido , L-histidina catalizada por la histidina descarboxilasa (HDC). La síntesis viene regulada por la presencia de histamina en el medio. La HDC, probablemente no esté saturada, es modulada por la proteína quinasa A.
Regulación
La histidina también tiene un control negativo de su propia síntesis, a través de los receptores H3C. El sistema de recaptación se ha identificado en las terminales axonicas, dendríticas y recientemente se cree que existe una participación de las células gliares. Hay dos enzimas que intervienen en el catabolismo de la histamina, que son la histamina metil –transferasa (HMT), y la diamino-oxidasa (DAO). La carencia de DAO ocasiona Histaminosis alimentaria. De las dos enzimas, la que se expresa en el sistema nervioso central es la HMT. La DAO es la principal fuera del SNC. La histamina neuronal, la cual juega un papel como neuromodulador o neurotransmisor, tiene una regulación rápida, mientras que la histamina de los mastocitos es lenta en su regulación.
FUNCIONES
Alergias
La histamina interviene decisivamente en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y alérgica. Como parte de la respuesta alérgica a un antígeno se generan anticuerpos ( IgE) que se unen específicamente a las células cebadas y a los basófilos a través de los receptores Fc ( Fracción constante) de gran afinidad, que son específicos de la IgE. Las personas atópicas generan anticuerpos del tipo IgE contra antígenos comúnmente
Inhalados.
La histamina está considerada como un modulador tanto de la respuesta inmune humoral como de la celular, así como el mayor mediador de reacciones de hipersensibilidad inmediatas. En el cerebro, hay al menos dos tipos de células que almacenan histamina: neuronas y mastocitos. Los mastocitos de SNC contienen una extraordinaria variedad de mediadores químicos, incluyendo histamina, serotonina (5-HT), calicreína, y factor-alfa de necrosis tumoral, los cuales pueden aumentar la permeabilidad microvascular, facilita la quimiotaxis de los leucocitos, adhesión y extravasación de células inflamatorias al cerebro y la médula espinal.
Papel como neurotransmisor
La histamina puede actuar como neuromodulador, modulando o regulando las respuestas de otros neurotransmisores. Se ha comprobado que la histamina interactúa con la acetilcolina, opiáceos, GABA, etc. La histamina incrementa la excitabilidad de las neuronas del SNC. Está regulando funciones hipotámicas, relación vigilia/ sueño- por medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clásicos- al actuar sobre los receptores H1 inhibe el apetito y hay funciones vegetativas en las cuales también juegan un papel importante (control de la presión sanguínea, regulación de la glucosa y lípidos, la regulación del consumo de líquidos, temperatura corporal secreción de la hormona antidiurética, así como la percepción del dolor. Un exceso de histamina puede estar relacionado con una contracción permanente de un músculo provocando distonía. Además de su papel en funciones fisiológicas, se ha pensado que la histamina juega un papel importante en enfermedades degenerativas (Esclerosis múltiple, Alzheimer, Párkinson).
Se ha demostrado que la histamina está envuelta en la degeneración neuronal y neurotoxicidad. La encefalopatía de Wernicke es un desorden caracterizado por un daño patológico selectivo en la línea media del hipotálamo, cuerpos mamilares y ciertos núcleos cerebrales. La deficiencia de tiamina es un factor crítico en la etiología de este desorden.
Regulación cardiovascular
La histamina es un vasodilatador, por interacción con los receptores H1 y H2 que están distribuidos en todos los vasos de resistencia y en casi todos los lechos vasculares, Los receptores H1, tienen más afinidad por la histamina y median en la dilatación por el óxido nítrico cuyo comienzo es rápido y leve. En cambio los receptores H2 que estimulan la vía adenosin- monofosfato cíclico (AMPc)-proteincinasa A en músculo liso, origina un dilatación que surge con más lentitud y dura más tiempo.
La liberación de histamina conlleva a un aumento en la permeabilidad capilar por efecto sobre los vasos pequeños como consecuencia de la salida de proteínas plasmáticas y de líquido hacia los espacios extracelulares, incrementando el flujo de la linfa y de su contenido proteínico e de la formación de edema los receptores H1 son los que más actúan en esta reacción.
La histamina tiende a producir vasoconstricción en los vasos sanguíneos de mayor calibre.
Por acción de la histamina se modifica de forma directa la contractilidad y los fenómenos eléctricos del corazón. Tiene efecto inotrópico positivo en los músculos auriculares y ventriculares al estimular la penetración del calcio, y tiene efecto cronotrópico positivo al incrementar la despolarización diastólica en el nódulo sinusal.
Músculo liso extravascular
La histamina produce contracción de los músculos liso, bajo actuación de los receptores H1 y la relajación es mediada en su mayor parte por los receptores H2. La constricción es mediada por los receptores H1 y la relajación por los receptores H2.
Jugo gástrico
La histamina es un potente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante de ácido por las células parietales al actuar sobre los receptores H2, también aumenta la producción de pepsina y factor intrínseco. Sin embargo la secreción de ácido también se produce por estimulación del neumogástrico (vago) y por la hormona entérica gástrica. Se sabe que la histamina es un mediador predominante de la secreción ácida, porque el bloqueo de los receptores H2, además de erradicar dicha secreción, en reacción a la histamina, también inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulación vagal.
Liberación de otros autacoides
Al liberarse la histamina se libera toda una gama de mediadores de la inflamación al estimularse las células cebadas y los mastocitos. La estimulación de los receptores IgE también activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor de activación de plaquetas y metabolitos de ácido aráquidónico.
Alimentos y sustancias portadoras de histamina (Escombroidosis)
Sustancias externas igualmente pueden aportar histamina al organismo. El más significativo de ellos es pescado, producto de la descomposición bacteriana que se produce después de ser capturado el pez. Ello se debe a la actividad bacteriana provocada por la degradación del aminoácido histidina presente en el pescado, lo que conlleva a que se produzcan concentraciones elevadas de histamina en este tipo de alimentos; lo cual provoca una intoxicación alimentaria denominada Escombroidosis.
Debido a ello en la industria alimentaria se mide el contenido de histamina para este tipo de alimentos que puedan presentar altos contenidos de histamina, con el fin de garantizar su inocuidad al momento de ser consumidos.
Fármacos
Los medicamentos neurolépticos actúan mejorando la disponibilidad de la histamina.
El sistema de la histamina neuronal tiene muchas interacciones con varios sistemas de neurotransmisores. Así pues, los agonistas de la histamina modulan la secreción de la dopamina (DA) y la vía de regulación de receptores de la histamina y a la inversa, los agonistas y antagonistas de la DA modulan la secreción de la histamina vía receptores de dopamina en el hipotálamo y estriado. Esta relación podría estar relacionada en la interacción entre las neuronas de histamina centrales y el sistema extrapiramidal.
Receptores
La histamina ejerce su acción al combinarse con receptores específicos localizados en las células. Hay cuatro tipos. H1, H2, H3. Y H4. Los receptores histamínicos son receptores acoplados a la proteína G y tienen antagonistas específicos.
2. MECANISMOS DE HIPERSENSIBILIDAD EN INTOLERANCIA ALIMENTARIA
Tipo I: sería el mecanismo denominado de ALERGIA. Mediado por IgE.
Tipo III: sería la hipersensibilidad mediada por anticuerpos IgM e IgG, la formación de inmunocomplejos y la activación del complemento.
Para entender alguna de estas situaciones en las que esto puede suceder, podemos considerar el hecho ( frecuente) de que coincidan dos circunstancias: una, que las proteínas y los azúcares de los alimentos no se han digerido bien; otra, que la mucosa intestinal esté dañada y no se realiza bien su función.
El sistema inmunológico reconocería esas proteínas alimentarias como extrañas, porque está adiestrado para tolerar los fragmentos de proteínas “bien digeridas”, pero no para tolerar las proteínas enteras, fragmentos desconocidos etc.
Se produciría entonces un fallo en la presentación del antigéno alimentario lo que provocaría una activación celular anómala con la posterior liberación de sustancias inmunológicas activas (histamina, prostaglandinas, etc.) algunas con actividad y capacidad de generar síntomas o alteraciones en distintos órganos y otra continuaran con la actividad inmunológica implicando por ejemplo a los linfocitos y células plasmáticas y produciendo la fabricación de anticuerpos IgG frente a esos antígenos alimentarios, produciendo reacciones de Hipersensibilidad.
Por tanto las reacciones de hipersensibilidad NO alérgica se pueden estudiar de manera diferente:
1. Clásicamente y desde hace más de 20 años se está estudiando los anticuerpos IgM o IgG frente a alimentos ( test de ALCAT y variantes). Lo más reciente de determinación de IgG4 , con la que se pretende mejorar la sensibilidad y especificidad técnica, ya que de momento no lo es. ES UNA TÉCNICA INDIRECTA, MIDE ANTICUERPOS ( que todos tenemos). LIMITE DE NORMALIDAD MUY VARIABLE SEGÚN LOS LABORATORIOS O LAS DISTINTAS VERSIONES DE UNA MISMA TÉCNICA, NO PERMITE EL ESTUDIO DE LA REACTIVIDAD CRUDADA entre proteínas. REQUIERE ANÁLISIS DE SANGRE. SE PUEDEN ESTUDIAR 100, 200 …. ALIMENTOS YA QUE CON POCA SANGRE HAY SUFICIENTES ANTICUERPOS SEMÁFORO ( verde, amarillo y rojo, alimentos amarillo son dudosos, a veces salen muchos dudosos).
2. Mediante estudio de activación celular. Si el alimento no es bien presentado, lo primero que ocurre es la activación celular anómala del mástocito o basófilo. Mediante técnicas celulares de laboratorio se puede estudiar esta reacción. Además se pueden cuantificar los mediadores que libera la célula inmunológica después de activarse ( histamina, prostaglandina, bradikinina, sulfidoleucotrienos….) ES UNA TÉCNICA DIRECTA, MIDE LA REACCIÓN INMUNOLÓGICA QUE EL ALIMENTO PRODUCE MEDIANTE UNA ACTIVACIÓN CELULAR O LIBERACIÓN DE MEDIADORES, ES ALTAMENTE SENSIBLE Y ESPECÍFICA ( se reproduce “ In vivo” lo que ocurre cuando un individuo entra en contacto con un alimento), SE PUEDEN ESTUDIAR SÓLO 20-25 ALIMENTOS PORQUE REQUIER MUCHA SANGRE, PERMITE MEDIR MEDIADORES COMO POR EJEMPLO LA HISTAMINA, PERMITE EL ESTUDIO DE FENÓMENOS DE REACTIVIDAD CRUZADA. TIENE UNA VERSIÓN SE SCREENING RÁPIDO MEDIANTE TEST CAPILAR QUE SE HACE EN LAS UNIDADES NUTRIFARMA EN FARMACIA (TMH).
Teniendo en cuenta que se está estudiando últimamente mucho la HISTAMINA y que se está relacionando con la patogenia de muchas enfermedades crónicas (SSC, Colón irritable, modulación del dolor, etc.) es de gran ayuda contar con una técnica que nos pueda medir esta amina biógena. Si además la técnica es más sensible y específica para el estudio de la hipersensibilidad alimentaria no alérgica ( intolerancia) y tiene un test de screening rápido mediante test capilar… todo ello hace que esta técnica sea un paso importante en el estudio y entendimiento de estas enfermedades provocadas por los alimentos y mejora lo que hasta ahora se estaba haciendo.
3. LA ENZIMA DAO, MARCADOR DE LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES
La diaminooxidasa (DAO) no es la única enzima que metaboliza la histamina, pero es la más importante, se localiza en la mucosa digestiva y parece que puede servir como marcador en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, donde se observa en los periodos de brotes de la enfermedad la DAO está más baja; sin embargo en los periodos de remisión de la enfermedad ( cuando el paciente está asintomático y la mucosa intestinal no está inflamada) la DAO recupera su actividad y está más alta. Por tanto la DAO es un buen marcador de enfermedades inflamatorias intestinales.
La histamina es un amina biogéna que regula muchas funciones fisiológicas del organismo. Puede actuar a nivel de los órganos periféricos o a nivel del SNC como neurotransmisor. La disregulación de esta amina se relaciona con importantes procesos crónicos y actualmente, se está investigando mucho en este campo. Cuando la histamina está elevada de manera crónica en el cuerpo se habla de Histaminosis.
En este sentido es importante aclarar que NO es lo mismo tener un déficit de DAO, que un Sindróme de Sensibilidad Central (SSC) o una histaminosis crónica. No son sinónimos. Un paciente puede tener un problema con la histamina, pero ningún déficit de DAO y al revés, puede tener un déficit de DAO que le puede estar empeorando su problema de exceso de histamina
4. EL PAPEL DE LA HISTAMINA EN LAS ALERGIAS E INTOLERANCIAS
Si un paciente es alérgico a alimentos, automáticamente produce una gran cantidad de histamina, y si es intolerante a determinados alimentos se producen reacciones adversas debido también a las concentraciones elevadas de histamina mantenidas en el tiempo (Histaminosis crónica). La diferencia está en la forma y en el mecanismo inmunilógico de liberación de la histamina.
Alergias
Son procesos patológicos determinados por la presencia o aparición de múltiples signos y síntomas que están directamente relacionados entre sí y que cursan don síntomas muy parecidos, pero estos procesos suelen estar relacionados con elevación de una inmunoglobulina que es la IgE. Hay diversas formas de detectar la alergia.
- Test de punción cutánea (Prick test) se expone la piel del paciente al efecto nocivo que desencadena un alérgeno y pasados unos minutos se comprueba se ha habido una reacción cutánea (eritema o habón) en el lugar del pinchazo. La intensidad de la alergia se determina por el diámetro de expansión de esa reacción cutánea, no tiene mucha precisión. Ésta técnica sólo estudia mecanismos IgE-mediado (tipo I) y no informa de otros tipos de reacciones alérgicas o intolerancias.
- Test de liberación de histamina. Es una de las técnicas de laboratorio más antiguas que se empleaban para el estudio de la alergia (antes del descubrimiento de los anticuerpos IgE). Esta técnica cuantifica la concentración de histamina del individuo en sangre y analiza cuanto se eleva cuando se somete al efecto del alérgeno. Si el paciente está sensibilizado, los mastocitos comienzan a liberar histamina. Esta histamina se detecta mediante un detector de fluorescencia que recoge la intensidad de una señal luminosa y el osciloscopio determina una gráfica de histamina. Actualmente está en desuso y no es una técnica de elección en el estudio de las alergias.
- La técnica de elección actúal es la medición de la IgE específica, si el paciente está sensibilizado a un alérgeno, su sistema inmunológico sintetiza anticuerpos IgE, que al unirse al alérgeno origina la reacción alérgica. Por tanto detectar que un paciente tiene anticuerpos IgE específicos a algún alérgeno es sinónimo de sensibilización y de alergia a esa sustancia.
Existen otras técnicas que siendo incluso más eficaces y sensibles que las anteriores son poco usadas, porque no están diponibles en la mayoría de los laboratorios o por su alto coste, por lo que sólo se piden en situaciones especiales. Hablamos del test de transformación linfoblástica- cuyo principal uso es saber si el paciente es alérgico a medicamentos- y el test de activación de los basófilos- técnica que actualmente está en investigación.
Intolerancias
Son un conjunto de manifestaciones de reacciones adversas en la fisiología normal de un individuo que se ve alterada y que le conduce a un malestar específico o general.
¿qué pasa con aquellos individuos no alérgicos pero que muestran reacciones frente a determinados alérgenos, como por ejemplo alimentos? Hay determinados alimentos que rápidamente sientan mal, pero otros sientan mal al cabo de unas horas, produciendo cansancio, nauseas, síntomas digestivos inespecíficos, etc. En ocasiones, esta respuesta se cronifica en el tiempo y se ve agravada por la persistencia de la ingesta de esos alimentos a los que se tienen intolerancia, apareciendo una disregulación que afecta al Sistema Nervios Central, Inmunológico y Endocrino, lo que se manifiesta con un cuadro más amplio de síntomas entre los que se encuentra: cansancio, dolores generalizados, cefaleas o migrañas, síntomas digestivos, piel atópica, sobrepeso o infecciones de repetición. El organismo esta raro y es por la alimentación.
Para saber si un individuo es intolerante, desde el laboratorio SEVILAB se realiza el test inmunológico SHC, para D. Francisco Prada” sin duda es la mejor técnica y la más completa para el estudio de estos mecanismos inmunológicos que originan las intolerancias”. Este test ha superado a otras técnicas de intolerancia alimentaria como los basados en la medición de anticuerpos IgG o IgM. Mientras que estos últimos son los test indirectos, el test SHC es directo, ya que estudia la respuesta inmunológica de las células del paciente al contacto con los alimentos (provocación “in vivo”).
No basta con la exclusión de los alimentos, por eso se ayuda al paciente a que supere esa intolerancia, es decir, que el sistema inmunológico se desensibilice y vuelva a tolerar esos alimentos. Hay que conseguir que el paciente tolere los alimentos, no que cada vez pueda comer menos y termine evitando todo aquello que le sienta mal.
En pocas palabras el test SHC es una prueba analítica especializada que mide, con distintas concentraciones de alérgeno y tiempos de incubación, la respuesta que realiza la mucosa intestinal y la sangre de nuestro organismo frente al alimento o combinación de alimentos.
Cuando al paciente se le solicita un test SHC frente a algún alimento específico, se realiza un extracto del alimento y se genera un alérgeno específico de ese alimento que contiene todos los componentes de los que está formado. También se puede estudiarla respuesta a un componente único (gluten, glucosa, profilina, caseína,…).
Alimentos clave
Hay algunos alimentos básicos que son claves porque abarcan la mayoría de los alérgenos que potencialmente tienen capacidad de manifestarse intolerantes ( respuesta inmunológica no alérgica): leche, huevo trigo, cerdo, pollo ternera, pescado blanco, pescado azul, arroz, tomate y naranja.
La leche es el primero de los alimentos que no se tolera bien. Las mujeres desde que comienzan la pubertad hasta que están abandonando el ciclo reproductivo, tienen la posibilidad de desarrollar intolerancia a la leche en más de un 70% de los casos. A partir de los 40 años empieza a disminuir y a partir de los 50 son raras las mujeres que manifiestan intolerancia a la leche. Sin embargo los niños/as suelen manifestar en los primeros años de vida tanto alergia como intolerancia a la leche. Entre un 8% y el 15% de ellos pueden manifestar reacciones alérgicas frente a la leche y el huevo, y se estima que es bastante mayor el porcentaje de intolerancia a la leche.
La retirada el alimento siempre produce un mecanismo de desensibilización. Pero no basta con su retirada, sino que es necesario un plan alimentario elaborado por un nutricionista para que no haya reactividad cruzada de unos alimentos con otros.
Medición de la histamina
Esta técnica tiene como base el estudio de la histamina, pero no es un test de liberación de histamina, sino un estudio de activación y sensibilización celular donde se miden distintos parámetros como la histamina, adaptado a las características del paciente. Gracias a esta técnica se ha averiguado que muchos alimentos, que no se tomaban en cuenta como posibles alimentos intolerantes, tienen un peso muy grande como por ejemplo el café, el té y las bebidas alcohólicas.
Las intolerancias se manifiestan entre 3 y 10 nanogramos” si la técnica no es capaz de detectar niveles más bajos de histamina, no sirve para diagnosticar la intolerancia alimentaria”, indica D Francisco Prada.